默达生物如何用口服LDH抑制剂让坏细胞“吃不饱饭”治疗自免疾病

“相较于复杂的生物学预测，我们目前更看重AI在海量筛选方面的应用价值。”

    作者丨周蕾

    编辑丨岑峰

【编者按】被誉为"医药界诺贝尔奖"的美国盖伦奖（Prix Galien USA），于10月29日公布了2026年度获奖名单。

值得注意的是，晶泰科技孵化的创新企业已连续两年入围该奖项提名。去年，希格生科凭借全球首款弥漫性胃癌靶向药SIGX1094获得"最佳生物技术产品"提名；今年，莱芒生物与默达生物双双入围“最佳初创公司”提名——前者在晶泰研发助力下，以千分之一常规剂量的代谢增强型CAR-T疗法获得提名，后者则与晶泰合作研发了全球首款口服LDH抑制剂MP-5342，瞄准全球超千亿美元的自免市场。

在奖项揭晓之后，雷峰网AI科技评论先后与希格生科、莱芒生物、默达生物进行了深度对话，以下是默达生物篇。

2021年春天，康奈尔医学院的许柯收到两份邀请。两位在免疫领域颇有声望的美国教授，各自创办了一家免疫治疗公司，都邀他作为联合创始人加入。

待遇优厚，方向明确，一切准备就绪——许柯拒绝了。

“我为什么不去做我自己的东西？”

彼时，在康奈尔和纪念斯隆-凯特琳癌症中心的联合培养项目中，许柯已经花了近八年时间研究免疫与代谢的交叉地带。他手里有一组数据，关于免疫细胞在发动攻击前如何改变自己的代谢基础。这组数据的潜力，在他看来，比任何现成公司的offer都大。

默达生物的CTO鲜于安今，当时还在美国最大的病人数据公司PatientsLikeMe做数据科学总监，薪资极高。但许柯说服鲜于安今时，并没有花多少力气，“我的数据，他看一看，就知道这是多好的东西。”

两人一拍即合，决定回国创业。晶泰科技是他们最早的投资人之一，两人回国后就直接落脚在晶泰的办公楼里，成为“楼上楼下”的创新伙伴。

许柯瞄准的免疫代谢赛道，即便在国外，也仍处于持续探索阶段。代谢网络中的酶种类繁多，但针对免疫细胞代谢开发新药，仍面临选择性与安全性等难题。

代谢太基础了，干预它意味着牵一发而动全身，安全性风险难以预测。但许柯从2013年开始就在这个领域深耕，他观察到一个关键现象：部分参与自免疾病的免疫细胞，在异常激活过程中会发生 “代谢重编程”——增加葡萄糖利用，以支持细胞功能。

“坏细胞干坏事之前，得先吃饱饭。”许柯这样比喻。默达生物希望通过干预特定代谢环节，调节异常免疫反应，探索自身免疫性疾病及代谢性疾病的新治疗方式。

默达研发的口服小分子LDHA抑制剂MP-5342，相当于“饿着”免疫系统的坏细胞，通过抑制糖酵解通路，降低免疫细胞的代谢活性，让免疫反应回归稳态，而不是像传统免疫抑制剂那样把免疫系统猛压到谷底。

这种“饥饿疗法”带来了超过600倍的安全窗口，远超行业常规安全阈值（通常为>40倍）。正常细胞平时并不依赖这条通路，只有处于应激状态的病理细胞才高度需要它。相比之下，年销售额曾接近200亿美元的修美乐（阿达木单抗），以及当下的JAK抑制剂，都带有黑框警告——严重感染风险，甚至心血管风险。

默达没有从病人基数最大的银屑病或特应性皮炎入手，而是首选炎症性肠病（IBD）。这种疾病的现有药物普遍面临临床缓解率不足40%的困境，严重患者一天可能需要上20次厕所，甚至出现肠穿孔等并发症。此外，原发性胆汁性胆管炎、多发性硬化症等仍有未满足临床需求的领域也在拓展清单上。

基于同样的免疫代谢底层生物学机制，默达生物发现了一系列代谢蛋白酶的全新靶点，这些靶点处在代谢网络的关键节点，具有拓展至多种不同适应症的潜力。除了自免疾病，默达还在推进针对原发性高草酸尿症的全球首创（First-in-Class）口服小分子抑制剂 META-001-PH——一种儿童期多发的罕见遗传性代谢病，患儿体内草酸不断累积，多数在青春期前进入肾衰竭。许柯告诉我们，这种病国内尚无特效药。

在研发路径上，默达选择了与传统方法“相反方向”的方式。传统药物研发多是从细胞或动物模型往人身上推，默达则反过来，从IBD病人的多组学数据出发，寻找患者群体中共同上调的代谢通路，再回到动物身上做基因敲除验证，评估这个通路是否参与疾病的发生发展，并进一步针对它开发抑制剂。

AI正好可以帮助他们将药物发现从“大海捞针”转向“精准导航”。晶泰的AI+机器人平台，可以结合项目的研发目标，负责从海量的虚拟分子库中，快速识别可能与特定蛋白靶点结合的潜在候选药物，帮助选择更有潜力的分子进入合成与实验验证；默达自建的AI平台则负责分析临床样本的基因组、代谢组和蛋白组数据。

但许柯对AI的态度很清醒：生物不是物理，不是0和1，中间有巨大的灰色地带；同一个protocol，不同的人在不同的城市，做出来的结果可能都不一样。因此，在他看来，相较于复杂的生物学预测，默达现阶段更看重AI在海量筛选方面的应用价值。

按照计划，MP-5342将于2027年进入健康人临床I期，2028年进入IIa期病人临床试验。默达生物也即将完成新一轮融资，以支持后续临床开发。

在AI制药经历高峰与低谷的周期里，默达的笃定或许来自一种更底层的坚持——把近十年的学术积累，变成一款加速步入临床、尽早惠及病患的分子。

以下是默达生物创始人兼CEO许柯与雷峰网(公众号：雷峰网)AI科技评论的对话节选，有不改变原意的编辑：

01

创业抉择：回国还是留下？

2021年，许柯在康奈尔医学院和纪念斯隆-凯特琳癌症中心完成博士联合培养，手握关于免疫代谢交叉领域的关键数据。当两位美国教授向他抛出免疫治疗创业公司的联创邀请时，他选择了一条更艰难的路——用免疫代谢重新定义自免疾病的治疗可能。

▎AI科技评论：当时美国那边给了很好的待遇，也有教授邀请你做联创，为什么还是选择回国创业？

许柯：当时离开的时候，我们学校有好几个特别牛的教授，刚好在我这个免疫领域，他们自己也做了创业公司，有两位教授都邀请我作为联合创始人加入，去做免疫相关治疗药物的开发。那是非常好的机会，不用我自己辛苦，他们已经把摊子做起来了。

但那时候我觉得，我自己做的东西更有意思——与其选择做一个联创去做别人的东西，我为什么不去做我自己的东西？那时候我已经有很坚定的要创业的想法了。

▎AI科技评论：鲜于安今博士当时是怎么被你说服的？

许柯：这个项目一直都是我之前在研究的东西，我就邀请鲜于安今博士加入。

他当时已经工作了，在美国最大的一个病人医疗数据平台PatientsLikeMe，做到director级别，那边给的工资待遇非常高。但说服他没有花很大力气，大家都是搞科研的，我不需要用情怀或者别的什么去说服他，我就说：这是我的数据，你看一看。我不用多讲，你就知道这是多好的东西、潜力有多大。作为科学研究者，用数据说话是最能说服人的。

▎AI科技评论：回国为什么落在深圳？

许柯：其实当时对落哪个城市没有特别明确的偏向，上海也好，苏州也好，深圳也好，都可以。刚好主要投资人和业务合作伙伴晶泰科技在这边，未来还有很多合作机会，就落在深圳了。落地的时候，就是直接在晶泰内部开始办公的。

▎AI科技评论：和晶泰最早是怎么认识的？

许柯：最早是一家叫IMO Ventures的早期科技基金，他们看到我们发表的文章，觉得我们做的免疫代谢方向特别好。刚好IMO也是晶泰的投资者，觉得我们既然做小分子药物，和晶泰在AI制药这块应该能互补，就介绍我们和书豪总认识，回国前我们就把局组起来了。

▎AI科技评论：从科学家转向企业家，适应起来困难吗？

许柯：对我来说还好。从科学家转向企业家，需要在科研之外，逐步熟悉团队管理、融资和产品开发，确实有不少新课题。我当时也处在探索职业方向的阶段，愿意尝试不同的工作方式，所以比较容易进入边做边学、不断调整的状态。

▎AI科技评论：做CEO以来，有没有一些观念上的变化？

许柯：我一直想的就是怎么把蛋糕做大，希望通过长期研发与团队合作创造价值，也重视与投资人的长期共识。这是我创业里比较强烈的一个心得。

▎AI科技评论：你对默达的定位，是做平台还是做管线？

许柯：我自己的认知是，我们就是一个管线公司——所谓的那些平台，都是服务于我们去发展管线的。平台属性有，但我的定位就是管线，主要以发展产品为主。

▎AI科技评论：未来12个月，默达最想要达成的一个目标是什么？

许柯：就是推进MP-5342进入临床，以及完成新一轮融资，支持后续临床开发——药物研发需要持续投入。

02

技术路径：让坏细胞“吃不饱饭”

默达的核心技术建立在许柯自2013年起积累的免疫代谢研究之上。与免疫抑制或细胞清除的传统思路不同，默达提出了一种“代谢检查点”机制：让攻击自身组织的免疫细胞在“黑化”之前，“吃不饱饭”，从而在不造成免疫缺陷的前提下恢复免疫稳态。

▎AI科技评论：能通俗解释一下默达的技术原理吗？

许柯：自身免疫疾病发病诱因很多，但免疫失调是共同的核心环节：IBD主要是针对肠道菌群的异常T细胞（及固有免疫）反应驱动，而红斑狼疮则以T细胞辅助下的B细胞过度活化、产生致病性自身抗体为突出特征，都是免疫功能失调过激、不识别敌我。

这些免疫细胞有一个很大的共同特征：它在变成导致疾病发展的坏细胞之前，会有一个代谢重编程的过程——它要变成坏人，首先要改变自己的代谢基础。你可以想象，一个坏人干坏事之前，得先吃饱饭，没有力气怎么干坏事？打仗之前，粮草先行。这个代谢尤其体现在葡萄糖代谢上，坏细胞会大量吸收葡萄糖获取能量。

我们的策略就是：你既然必须先吃饱饭才能干坏事，那我就不让你吃饱饭——通过代谢酶抑制剂，把它代谢能量通路的活性压下来，类似于一种“饥饿疗法”。

▎AI科技评论：这种“断粮”会不会把正常免疫细胞也饿死？

许柯：不会。免疫系统一直处于动态平衡。免疫过激导致自免，但被抑制得太厉害就类似免疫缺陷，很容易受到细菌、病毒、真菌感染，感染风险非常严重。它一定是平衡状态，不能过激也不能过低。

我们的治疗方法和现有药不一样。像阿达木单抗（修美乐）、JAK抑制剂这些，是猛地把免疫能力全部抑制掉，所以有黑框警告，严重感染风险，还有心血管风险。我们是让免疫状态回归稳态、平衡状态，不需要压得很低。

▎AI科技评论：这个通路的安全性顾虑，你会怎么回应？

许柯：这也是投资人问得最多的，“你干扰葡萄糖代谢，风险会不会很大？”其实我们做了大量实验证明，这个通路是应激状态下的通路，平时细胞不怎么使用它——平时细胞就是有氧呼吸，葡萄糖进入线粒体产生大量能量；而糖酵解通路是在无氧状态、剧烈运动时才需要的，正常稳态下不太需要。所以抑制它对正常细胞的功能和生存来说影响相对有限，但对处于病理状态的免疫细胞则展现出良好的抑制作用。

▎AI科技评论：自免方向还有一类路径是CAR-T，你们的路径有什么不同？

许柯：部分用于自免疾病研究的CAR-T疗法，通过清除表达特定抗原的B细胞等细胞群，尝试重置免疫系统。这类治疗及其预处理可能带来感染等风险，需要严密管理。我们的方向是通过代谢调节，不是清除。自免疾病的免疫细胞本身还是正常细胞，只是识别错了目标。我们让它回到平衡就好。

▎AI科技评论：为什么首选IBD？银屑病或皮炎的病人应该更多一些。

许柯：做药一定要和临床需求相关——不能只看病人的数量，更要看现有疗法的效果和未被满足的临床需求。银屑病和特应性皮炎的一线疗法已经较为成熟且有效，临床需求相对小。所以，我们更希望将有限的研发资源集中在临床需求更为迫切的疾病领域。

IBD（炎症性肠病）现有药物的完全缓解率不到40%，临床需求非常大。它主要分两种：溃疡性结肠炎和克罗恩病，稍微严重一点的病人一天可能需要上20次厕所，随时随地找厕所，不敢外出，一直拉肚子，严重的会肠穿孔、消化道出血。成因就是自身免疫——你的免疫系统攻击你的肠道，造成长期慢性炎症。

而且，IBD的病人需要反复调整治疗方案，因为现有已上市批准的药，临床完全缓解率仍然有限，部分药只针对某一个患者亚群，难以满足所有病人的治疗需求。所以非常需要一个既安全又有效的药。

▎AI科技评论：其他适应症是怎么筛掉的？

许柯：我们在动物模型上做过特应性皮炎、多发性硬化症、原发性胆汁性胆管炎、银屑病、类风湿性关节炎，效果都非常好。多发性硬化症是免疫系统攻击神经元，导致逐渐全身瘫痪，机制跟我们很相近，无非攻击的器官不一样。自免疾病现在有100多种，每个器官都有好几种。这里面临床需求最大的是IBD；还有原发性胆汁性胆管炎、多发性硬化症，也仍有未满足的治疗需求。

▎AI科技评论：同一个靶点还做了罕见病管线？

许柯：对，还有一条管线是相同靶点、不同分子，做原发性高草酸尿症，儿童多发的、非常致命的罕见病。这些小孩先天基因缺陷，肝脏产生大量草酸，草酸和钙离子结合变成草酸钙，就是肾结石，从出生那一刻就在累积，几个月大的婴儿就会有肾结石。目前国内没有特效药，治疗选择仍然有限，部分患者需要依赖水化、药物干预及结石管理等措施，也存在较大的未满足临床需求。

对于病情严重的患者，可能在儿童或者青少年时期就发展为肾衰竭，需要接受器官移植。由于部分类型的病源在于肝脏的代谢异常，因此部分患者需要接受肝肾双移植，单纯换肾解决不了问题。这个病跟免疫看起来不相关，但刚好我们这个代谢酶可以抑制草酸生成——它不仅是催化糖代谢的节点，还是催化草酸生成的节点，是一个多功能的代谢酶。所以同一个靶点可以做两个方向的适应症。

▎AI科技评论：代谢酶这个方向为什么做的人少？

许柯：代谢网络里还有很多值得探索的靶点，尤其是针对免疫细胞的药物开发，很多潜力大家还没意识到。不是技术上不允许，更多是大家对于代谢系统偏保守，觉得代谢很重要、干预了安全性有风险；而且免疫代谢这个交叉学科还处于早期，注意到的人不多。

2021年我们回国的时候，国内这个赛道就是空白，全球范围内也不多。最直接的同行是英国牛津的Sitryx，也是做各种代谢酶，有做同一个通路、但不同上下游的代谢酶，他们也是由免疫代谢领域很出名的学术带头人成立的公司。赛道这么空白，创业初期对外宣讲基本都是在做市场教育、投资者教育。

▎AI科技评论：未来会往肿瘤方向发展吗？

许柯：有可能，但做肿瘤更难。肿瘤的基因突变能力太强，在生存压力下很快能改变自己的代谢——不用糖代谢了，用氨基酸、脂肪，你的用药可能跟不上它变异的速度。做自免就没有这个问题，因为导致疾病的免疫细胞还算是个正常细胞，没有极端的基因突变，无非是它识别的是宿主自己的健康组织，而不是细菌病毒。

▎AI科技评论：MP-5342现在的临床进展如何？

许柯：我们计划2027年上临床一期，主要是健康人的安全性评测。预计2028年进入二期，在病人身上检测安全性和初步有效性。

03

研发方法论：从病人出发，对AI务实

在AI制药追求“预测一切”的浪潮中，默达选择的路径是，从真实病人的多组学数据出发，反向验证，再成药。AI被用在了务实的地方——晶泰负责海量分子设计和合成，默达自建平台分析临床样本，形成紧密互动的研究成果分析验证链。而对于“虚拟病人”和“虚拟细胞”的概念，许柯也保持着罕见的冷静。

▎AI科技评论：默达的研发路径和传统药企有什么不同？

许柯：传统是从细胞、动物往人推。我们反过来，从病人出发。我们分析病人的基因组学、代谢组学、蛋白组学，比如找100个IBD病人共同上调的代谢通路，看是不是代表了这个疾病的驱动因素。然后回到动物身上做基因敲除验证，如果能阻止疾病发展，再针对这个驱动者做抑制剂。我们的药最终是为了治疗患者，而不仅仅是在动物模型中取得良好的实验结果。

▎AI科技评论：AI在默达的研发中扮演什么角色？

许柯：分两块。一块是小分子研发，我们和晶泰开展合作，将AI辅助的分子筛选与设计，以及化合物的合成、测试和优化结合起来。小分子药物研发需要探索非常广阔的化学空间。用于计算筛选的虚拟分子库非常大，有的可达10的9次方量级甚至更大规模，我们不可能把其中的分子一个一个合成出来，再进行实验测试，因此就要借助高效的计算方法，优先找到值得验证的候选分子。

晶泰的AI与计算平台可以结合项目的研发目标对候选分子及其成药相关性质进行预测和综合评估，逐步缩小筛选范围，帮助我们选择更有潜力的分子进入合成与实验验证。这类海量候选分子的评估和优先级排序，很难仅靠人力完成，也是AI在药物发现中能够发挥价值的重要环节。

在我们的合作中，默达主要围绕免疫代谢机制开展LDHA靶点研究与验证，晶泰则依托AI计算平台和高通量机器人实验平台，深度参与化合物筛选、合成、测试和持续优化。筛选出来的候选分子，仍然需要到湿实验室里去验证，拿到数据再feedback回去训练模型，不断更新预测，并指导下一轮分子设计与优化。这种计算与实验相互验证、持续迭代的研发方式，是我认为AI能够在药物发现中发挥实际价值的重要路径。

▎AI科技评论：另一部分是自建的？

许柯：对，另一块是我们自建的临床多组学病人样本分析平台，由鲜于安今博士负责搭建——他之前就在病人数据平台工作。这块针对病人样本做基因组学、代谢组学、蛋白组学等多维度分析，从中找规律，验证靶点，或者找到新的药物靶点。

为什么以前药物研发失败率很高？一个重要原因在于，早期研究往往依赖细胞和动物模型，未能充分考虑人体疾病的复杂性。我们关注的是IBD病人共同的疾病特征：这个特征是不是导致这些人有IBD的原因？往回推，找到共同的通路或靶点，再回到动物身上做验证——基因敲除掉这个通路上的代谢酶，看能否预防疾病；疾病发展时用我们的小分子抑制，验证能否发挥治疗作用。如果能，就说明找到了疾病的驱动者。

从病人出发，比从细胞或动物出发更接近真实的疾病机制和临床需求。

▎AI科技评论：除了AI筛选，其实你们也有考虑类器官，比如和耀速科技合作。

许柯：因为药物研发有个很大的顾虑：从临床前动物模型到人体临床试验，中间有个巨大的鸿沟——动物上看到药效，未必能在人身上看到。怎么减少这个鸿沟？其中一个办法就是用来自病人或健康人的组织样本，做类器官或器官芯片，在进入人体临床试验前，通过简化的人源模型做初步的安全性和药效验证。

我们做自免这块发现，相较于肿瘤领域，市面上自免相关的类器官或器官芯片造模仍处于相对早期的发展阶段。肿瘤领域相关模型已经相对成熟，但免疫相关的更加具有挑战性。因为它需要类器官加上免疫系统，共同组成一个更复杂的共培养体系。我们的免疫背景很强，耀速在器官芯片这块技术很强，如果我们能把多种类器官加上免疫系统共培养，做自免临床前的药效和安全性验证，目前在国内尚不多见。

耀速就在我们隔壁，我和谢博（耀速科技CEO谢鑫）关系挺好的，他们来深圳之前我们就认识了，是科研圈的朋友。刚好他们做这块、也有市场需求，一聊就可以合作。

▎AI科技评论：你如何看待AI在生物医药中的应用前景？

许柯：AI制药未来肯定会有质的飞跃，GPT时刻那种程度。但目前生物不是像数学、物理那样可以定量的。生物太多复杂变数、不确定性。同一个protocol，两个人做出来的结果可能相反。AI需要确定性的input，但生物实验的数据质量很难保证——你甚至不知道它变在哪里、为什么变。所以我认为，现阶段，相较于复杂的生物学预测，我们更看重AI在海量筛选方面的应用价值。

▎AI科技评论：你感受到AI制药的投资水温有什么变化？

许柯：从融资额上就可以看到热度。但这是一个必然经过的过程：有一个hype，就会下来进入冷静期，淘汰那些技术不太行的，然后慢慢有第二波增长曲线——第二波才是生存下来的、有技术的、能做出东西的人。这是正常的过程，一定要大浪淘沙。

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